Glioblastom (GBM) – simptomi, dijagnoza, operacija, lečenje i prognoza

Autor: Dr sci. med. Željko Kojadinović, neurohirurg

Medicinski sadržaj ažuriran: oktobar 2026

Većini čitalaca najviše će koristiti ovaj kratki sažetak, a u tekstu ispod čitati naslove koji ih više interesuju.

Glioblastom (GBM) je najagresivniji primarni maligni tumor mozga kod odraslih. Pripada grupi difuznih glioma i karakteriše ga brz rast, izražena sposobnost infiltracije okolnog moždanog tkiva i velika sklonost ponovnom rastu nakon lečenja. Pacijenti i članovi porodice za glioblastom često koriste izraze kao što su „rak mozga“, „zloćudni tumor mozga“, „maligni tumor mozga“ ili „GBM“. Iako izraz „rak mozga“ nije najprecizniji stručni naziv, u svakodnevnom govoru se često koristi za agresivne maligne tumore mozga, uključujući glioblastom.

Dijagnoza glioblastoma za pacijenta i porodicu često dolazi iznenada. U kratkom vremenu potrebno je razumeti šta pokazuje MRI, da li tumor treba operisati, koliko se bezbedno može odstraniti, da li je dovoljna biopsija, šta znače IDH i MGMT, kada počinju zračenje i hemioterapija i kakva je realna prognoza.

Najvažnije je razumeti da se odluke kod glioblastoma ne donose samo prema veličini tumora. Lokalizacija, neurološko stanje pacijenta, funkcionalna sposobnost, odnos tumora prema centrima za govor i pokret, mogućnost bezbednog odstranjivanja i molekularne osobine tumora zajedno određuju terapijski plan.

Najvažnije karakteristike glioblastoma

Glioblastom pripada široj grupi tumora koji se nazivaju gliomi. Gliomi nastaju iz ćelija glijalnog porekla i njihovih prekursora, odnosno ćelija koje učestvuju u strukturi i funkciji nervnog sistema. Za razliku od pojedinih benignih tumora, kao što su mnogi meningeomi ili neurinomi, glioblastom obično nema jasnu granicu prema okolnom mozgu. Tumor koji se vidi na MRI predstavlja samo najgušći, radiološki vidljiv deo bolesti. Tumorske ćelije mogu mikroskopski prodirati daleko u okolno moždano tkivo koje na standardnom MRI snimku izgleda relativno normalno. Zbog toga glioblastom ne treba zamišljati samo kao „kuglu“ koju hirurg može izvaditi iz mozga. Vidljivi centralni deo tumora može se odstraniti, ali pojedinačne ćelije ostaju rasute kroz okolno funkcionalno moždano tkivo. Upravo ova infiltrativna priroda objašnjava zbog čega operacija sama po sebi gotovo nikada nije dovoljna i zbog čega se nakon nje sprovode zračenje i sistemska terapija.

Glioblastom IDH-wildtype i astrocitom IDH-mutant gradusa 4

Savremena klasifikacija tumora mozga više se ne zasniva samo na tome kako tumor izgleda pod mikroskopom. Danas se klasični glioblastom kod odraslih uglavnom definiše kao glioblastom, IDH-wildtype, CNS WHO gradus 4.

Tumori sa IDH mutacijom, koji su se ranije ponekad nazivali „sekundarnim glioblastomima“, danas se klasifikuju odvojeno kao astrocitomi, IDH-mutant, gradus 4. Ova razlika nije samo terminološka. Tumori sa IDH mutacijom imaju drugačiju biologiju i u proseku povoljniji tok od klasičnog IDH-wildtype glioblastoma.

Kako nastaje glioblastom?

Glioblastom nastaje kao posledica nakupljanja stečenih genetskih i molekularnih promena unutar ćelije. Normalna ćelija poseduje veoma precizne mehanizme koji kontrolišu kada će se deliti, kada će prestati da raste, kada će popraviti oštećenu DNK i kada će, ako je previše oštećena, biti uklonjena. Kod maligne transformacije dolazi do poremećaja ovih sistema.

Pojednostavljeno, dve velike grupe gena učestvuju u ovom procesu:

Onkogeni – „gas“ za rast ćelije

Normalni protoonkogeni učestvuju u kontroli rasta i razmnožavanja ćelija. Kada se patološki aktiviraju, mogu postati onkogeni i slati ćeliji trajni signal za rast i razmnožavanje.

Tumor-supresorski geni – „kočnice“ rasta

Druga grupa gena normalno sprečava nekontrolisano umnožavanje ćelija. Kada se ovi geni izgube ili prestanu pravilno da funkcionišu, ćelija gubi deo svojih prirodnih mehanizama kontrole.

Kombinacija aktiviranih signala za rast, poremećenog popravljanja DNK, izbegavanja programirane ćelijske smrti i drugih promena omogućava tumorskoj ćeliji da postane sve nezavisnija od normalnih kontrolnih mehanizama organizma.

Da li je glioblastom nasledan?

U velikoj većini slučajeva glioblastom nije nasledna bolest. Genetske promene koje se nalaze u tumoru najčešće nastaju tokom života samo u tumorskim ćelijama i ne znače da su iste promene nasledili ostali članovi porodice. Postoje retki nasledni sindromi povezani sa povećanim rizikom razvoja malignih tumora, ali oni čine veoma mali deo svih slučajeva glioblastoma.

Šta povećava rizik nastanka glioblastoma?

Kod većine pacijenata nije moguće utvrditi jedan konkretan uzrok zbog kojeg je nastao glioblastom. Bolest se najčešće razvija kao posledica nakupljanja stečenih genetskih promena u ćelijama tokom života, a ne kao rezultat jednog jasno prepoznatljivog spoljašnjeg faktora.

Jonizujuće zračenje u nastanku glioblastoma mozga

Prethodna izloženost većim dozama jonizujućeg zračenja predstavlja najbolje potvrđen spoljašnji faktor rizika za razvoj glioblastoma i drugih tumora mozga. To se prvenstveno odnosi na osobe koje su ranije primale terapijsko zračenje glave zbog druge bolesti. Rizik se može povećati godinama nakon takvog lečenja. Važno je razlikovati ovu vrstu jonizujućeg zračenja od svakodnevnih izvora nejonizujućeg elektromagnetnog zračenja, kao što su mobilni telefoni ili Wi-Fi uređaji.

Starost u nastaknu glioblastoma mozga

Rizik razvoja glioblastoma raste sa godinama. Tumor se najčešće javlja kod starijih odraslih osoba, naročito između približno 60. i 75. godine života, dok je znatno ređi kod mlađih ljudi. Jedno od mogućih objašnjenja jeste da se tokom života u ćelijama postepeno nakupljaju spontane greške u DNK (genima) i da mehanizmi za njihovo popravljanje sa starenjem postaju manje efikasni.

Nasledni i genetski faktori u nastaknu glioblastoma mozga

U ogromnoj većini slučajeva glioblastom nije nasledna bolest. Ipak, postoje veoma retki nasledni sindromi kod kojih postoji povećana sklonost razvoju različitih malignih tumora, uključujući tumore centralnog nervnog sistema. Ovakvi slučajevi čine samo mali deo ukupnog broja glioblastoma.

Infekcije i hronična inflamacija u nastaknu glioblastoma mozga

Istražuje se da li određene virusne infekcije i dugotrajni zapaljenski procesi mogu menjati mikrookruženje mozga na način koji bi olakšao nastanak malignih ćelija. Proučavani su, između ostalog, i pojedini virusi kao što je citomegalovirus. Međutim, za sada nema dovoljno pouzdanih dokaza da se neka konkretna infekcija može smatrati direktnim uzrokom glioblastoma.

Hemijske supstance i profesionalna izloženost u nastaknu glioblastoma mozga

Ispituje se i mogući uticaj dugotrajne izloženosti određenim industrijskim hemikalijama, pesticidima i drugim potencijalnim kancerogenima. U pojedinim istraživanjima uočene su moguće povezanosti sa određenim zanimanjima ili industrijskim okruženjima, ali rezultati nisu dovoljno dosledni da bi se mogao izdvojiti jedan jasan hemijski uzrok glioblastoma. Kod velike većine obolelih ne može se identifikovati određena profesionalna ili hemijska izloženost koja bi objasnila nastanak tumora.

Da li mobilni telefoni izazivaju glioblastom mozga?

Ovo je jedno od najčešćih pitanja pacijenata. Do sada velika epidemiološka istraživanja nisu pokazala pouzdanu i konzistentnu vezu između korišćenja mobilnih telefona i nastanka glioblastoma. Radiofrekventni talasi mobilnih telefona spadaju u nejonizujuće zračenje i nemaju istu sposobnost direktnog oštećenja DNK kao jonizujuće zračenje. Zbog toga se korišćenje mobilnih telefona trenutno ne smatra dokazanim uzrokom glioblastoma.

Da li stres, premor ili povreda glave mogu izazvati glioblastom?

Pacijenti često povezuju početak bolesti sa periodom velikog stresa, premora, nesanice ili ranijom povredom glave. Međutim, nema pouzdanih dokaza da stres, fizički ili psihički premor ili trauma glave direktno izazivaju glioblastom. Moguće je da se simptomi tumora prvi put primete upravo u periodu stresa ili nakon povrede, ali to ne znači da je taj događaj uzrokovao sam tumor.

Šta je najverovatniji uzrok?

Najverovatnije je da glioblastom kod većine pacijenata nastaje kao rezultat spontanih, tokom života stečenih genetskih promena u ćelijama mozga, uz uticaj starosti i individualnih bioloških faktora. Drugim rečima, u većini slučajeva ne postoji jedna greška u načinu života, jedna povreda ili jedna spoljašnja izloženost koja može objasniti zašto je tumor nastao.

Kako glioblastom dovodi do oštećenja mozga

Infiltrativni rast tumora

Najvažnija biološka karakteristika glioblastoma jeste sposobnost njegovih ćelija da prodiru između normalnih ćelija mozga. Za razliku od tumora koji prvenstveno potiskuju mozak, glioblastom ga istovremeno potiskuje i infiltrira. To znači da između tumora i normalnog mozga često nema prirodne i jasno odvojive granice.

Zbog toga hirurg mora neprestano balansirati između dva cilja ukloniti što više tumora i istovremeno sačuvati govor, pokret, vid, pamćenje i druge važne funkcije.

Slika: Presek dve hemisfere velikog mozga. U desnoj se nalazi velik maligni gliom (prečnika oko 4 centimetra). U ovom slučaju su u širu okolinu (čak i u suprotnu hemisferu) već prodrle ćelije tumora infiltracijom.

Otok mozga oko glioblastoma

Glioblastom često izaziva izražen vazogeni edem, odnosno nakupljanje tečnosti u moždanom tkivu oko tumora. Ponekad upravo edem, a ne sama veličina tumora, najviše doprinosi neurološkim simptomima. Zbog toga pacijent sa izraženom slabošću, poremećajem govora ili glavoboljom može značajno da se popravi nakon primene lekova koji smanjuju otok (najčešće deksametazon). Takvo poboljšanje ne znači da se tumor smanjio, već da je smanjen okolni otok i pritisak na mozak.

Efekat mase i povišen intrakranijalni pritisak

Kombinacija tumorske mase i edema može potisnuti okolne moždane strukture i dovesti do pomeranja srednje linije mozga. U težim slučajevima mogu nastati poremećaj toka likvora, hidrocefalus, progresivna pospanost, poremećaj svesti i druge životno ugrožavajuće komplikacije.

Simptomi glioblastoma

Simptomi zavise pre svega od mesta na kome tumor raste, njegove veličine, brzine razvoja i količine okolnog edema. Kod glioblastoma tegobe često napreduju relativno brzo, tokom nekoliko nedelja ili meseci.

Glavobolja, mučnina i povraćanje

Glavobolja može nastati zbog povećanog pritiska unutar lobanje, posebno kada tumor prati izražen edem. Može biti udružena sa mučninom i povraćanjem, a kod nekih pacijenata je izraženija ujutro. Ipak, važno je naglasiti da ogromna većina glavobolja nije izazvana tumorom mozga.

Epileptični napad

Novonastali epileptični napad kod odrasle osobe može biti prvi znak tumora mozga. Napadi su naročito česti kada tumor zahvata ili iritira koru velikog mozga.

Slabost ruke ili noge

Tumor u ili pored motornih regiona može dovesti do slabosti jedne strane tela, nespretnosti šake, otežanog hodanja ili potpune hemipareze.

Poremećaj govora

Kod tumora dominantne hemisfere mogu se javiti poteškoće u pronalaženju reči, razumevanju govora, čitanju ili pisanju.

Poremećaj vida i ravnoteže

Promene u potiljačnom režnju mogu dovesti do ispada u vidnom polju. Tumori dubokih struktura, malog mozga ili puteva koji učestvuju u kontroli ravnoteže mogu izazvati nestabilnost pri hodu.

Promene ponašanja i kognitivnih funkcija

Tumori frontalnog i temporalnog režnja mogu izazvati:

• gubitak inicijative;
• apatiju;
• promenu ličnosti;
• usporenost;
• poremećaj koncentracije;
• smetnje pamćenja;
• neadekvatno ponašanje.

Ovi simptomi se ponekad u početku pogrešno pripisuju depresiji, iscrpljenosti ili starenju.

Kada je potrebno hitno reagovati?

Naglo pogoršanje svesti, progresivna pospanost, ponavljano povraćanje, nova teška slabost ekstremiteta, epileptički status ili naglo pogoršanje govora zahtevaju hitnu medicinsku procenu. Ovakvi simptomi mogu ukazivati na veliki edem, krvarenje u tumor, značajan efekat mase ili porast intrakranijalnog pritiska.

Slika: prikaz deficita koji nastaju pri oštećenju odredjenih delova mozga tumorom

Funkcionalno stanje pacijenta i Karnofsky Performance Status – KPS

Kod glioblastoma nije dovoljno samo pogledati MRI. Veoma važan deo procene jeste koliko je pacijent funkcionalno očuvan, a kod pacijenata sa izraženim peritumoralnim edemom ovu procenu je često korisno ponoviti nakon inicijalne antiedematozne terapije, najčešće deksametazonom. Smanjenje edema može dovesti do značajnog poboljšanja slabosti, govora, hoda ili budnosti, pa pacijent koji pri prvom pregledu deluje kao loš kandidat za operaciju nakon stabilizacije može imati znatno bolji funkcionalni status. Jedan od najčešće korišćenih sistema za ovu procenu je Karnofsky Performance Status (KPS).

Približno:

• KPS 90–100: pacijent je gotovo potpuno funkcionalan;
• KPS 70–80: samostalan je, ali nije sposoban za sve uobičajene aktivnosti, pogotovo da radi;
• KPS 50–60: potrebna mu je redovna pomoć;
• KPS ispod 50: postoji težak funkcionalni deficit i velika zavisnost od tuđe pomoći.

KPS je važan zato što utiče na procenu:

• da li pacijent može podneti operaciju;
• koliko agresivna operacija ima smisla;
• da li može završiti zračenje i hemioterapiju;
• kakva je realna prognoza;
• da li će određeni tretman verovatno poboljšati ili dodatno pogoršati kvalitet života.

Kod glioblastoma nije dobar rezultat ukloniti više tumora ako pacijent nakon operacije izgubi sposobnost da hoda, govori ili nastavi dalju onkološku terapiju.

MRI dijagnostika glioblastoma

MRI mozga sa kontrastom predstavlja osnovnu radiološku metodu kada postoji sumnja na glioblastom. Tipična promena je nepravilna, heterogena i intenzivno se prebojava kontrastom najčešće po periferiji promene, često sa centralnim područjem nekroze i velikom zonom okolnog edema. MRI izgled može veoma snažno sugerisati glioblastom, ali sam po sebi obično nije dovoljan za definitivnu dijagnozu.

Šta na MRI vidi neurohirurg?

Neurohirurga ne interesuje samo naziv koji piše u radiološkom nalazu.

Na samim snimcima procenjuju se:

• tačna lokalizacija tumora;
• njegov odnos prema kori velikog mozga;
• dubina;
• odnos prema govornim i motornim centrima;
• odnos prema važnim putevima bele mase;
• odnos prema komorama i krvnim sudovima;
• količina edema;
• efekat mase i pomeranje srednje linije;
• eventualni hidrocefalus ili krvarenje;
• da li je promena lokalizovana ili se širi kroz više regiona.

Za procenu operabilnosti nije dovoljno pročitati pisani MRI nalaz. Potrebno je pregledati same MRI snimke.

Slika: (A) T1 MRI sa kontrastom prikazuje glioblastom (GBM) u levoj hemisferi; tumor na periferiji pokazuje svetao prsten kontrastnog prebojavanja, dok je centar tamniji zbog unutrašnje nekroze. (B) T2 MR snimak prikazuje istu promenu sa izraženim okolnim peritumoralnim edemom, koji se vidi kao svetla (hiperintenzivna) zona. Tumorske ćelije infiltriraju moždano tkivo i izvan prikazane edematozne zone.

Funkcionalni MRI i traktografija

Kod tumora koji se nalaze u blizini funkcionalno važnih regiona mogu biti korisni funkcionalni MRI i DTI traktografija. Funkcionalni MRI može pomoći u lokalizaciji centara za govor ili pokret, dok traktografija prikazuje važne puteve bele mase. Ove metode pomažu pri planiranju hirurškog pristupa, ali ne zamenjuju intraoperativnu procenu funkcije.

MR perfuzija, spektroskopija i PET

Napredne metode mogu pomoći kod nejasnih lezija ili tokom praćenja nakon lečenja. MR perfuzija može dati informacije o vaskularizaciji promene, dok MR spektroskopija analizira određene metaboličke karakteristike tkiva. Kod odabranih pacijenata koriste se i PET metode. Posebno su korisne kada treba razlikovati aktivni tumor od postterapijskih promena.

Šta još može ličiti na glioblastom mozga?

Nekoliko različitih bolesti može na MRI imati izgled sličan glioblastomu.

Među njima su:

• metastaze mozga;
• primarni limfom centralnog nervnog sistema;
• apsces mozga;
• tumefaktivne demijelinizacione promene;
• pojedine ishemijske promene;
• drugi visokogradusni gliomi.

Zbog velikih razlika u terapiji, precizna dijagnoza je presudna. Na primer, velika resekcija koja ima smisla kod operabilnog glioblastoma uglavnom nije standardni pristup kod primarnog CNS limfoma.

Patohistološka i molekularna dijagnoza glioblastoma

Definitivna dijagnoza se najčešće postavlja analizom tumorskog tkiva dobijenog operacijom ili biopsijom.

Patolog pod mikroskopom procenjuje karakteristike visokogradusnog glijalnog tumora, među kojima mogu biti:

• velika ćelijska atipija (nepravilnost izgleda ćelija);
• brojne mitoze (deobe ćelije);
• mikrovaskularna proliferacija (rast malih krvnih sudova unutar tumora);
• tumorska nekroza (izumiranje delova tumora zbog njegovog brzog rasta).

Imunohistohemijskim metodama dodatno se određuje poreklo i biološki profil tumora. Međutim, savremena dijagnoza glioblastoma ne završava se klasičnom patohistologijom već i odredjivanjem važnih izmena u nekim genima tumora (npr. IDH i MGMT)

IDH status glioblastoma

Određivanje IDH statusa veoma je važno u savremenoj klasifikaciji malignih glioma. IDH je gen koji normalno učestvuje u metabolizmu ćelije, a kod manjeg broja tumora dolazi do njegove mutacije, odnosno trajne promene u genetskom materijalu tumorske ćelije. Klasični glioblastom kod odraslih je najčešće IDH-wildtype, što znači da ova mutacija nije prisutna i takvi tumori obično imaju agresivniji biološki tok. Tumori sa IDH mutacijom danas se više ne svrstavaju u klasični glioblastom, već u posebnu kategoriju astrocitoma, IDH-mutant, gradus 4. Zanimljivo je da je ovo jedan od ređih primera u onkologiji gde prisustvo određene mutacije može biti povoljnije za pacijenta: iako je i dalje reč o malignom tumoru visokog gradusa, IDH-mutant tumori u proseku rastu sporije i imaju bolju prognozu od IDH-wildtype glioblastoma.

MGMT metilacija

MGMT je gen uključen u popravljanje oštećene DNK. Temozolomid deluje tako što izaziva određena oštećenja DNK tumorske ćelije. Ako je MGMT sistem veoma aktivan, tumorska ćelija može efikasnije popravljati takvo oštećenje. Kod metilacije MGMT promotora aktivnost ovog sistema je smanjena, pa je tumor u proseku osetljiviji na temozolomid. Zbog toga procena da li je MGMT metiliran (inaktivisan) ili ne ima važan značaj za procenu očekivanog odgovora na terapiju i prognozu.

Lečenje glioblastoma mozga

Lečenje se planira multidisciplinarno i najčešće uključuje neurohirurga, onkologa, radioterapeuta, neuroradiologa i neuropatologa.

Kod pacijenta koji može podneti standardno aktivno lečenje postoje tri glavne komponente:

1. maksimalno bezbedno hirurško odstranjivanje tumora ili biopsija;
2. zračna terapija;
3. hemioterapija temozolomidom.

Pored toga se leče edem, epileptični napadi i drugi simptomi.

Simptomatsko lečenje glioblastoma

Deksametazon i lečenje edema

Peritumoralni edem je jedan od glavnih razloga pogoršanja neurološkog stanja. Najčešće korišćeni lek je deksametazon, koji smanjuje vazogeni edem i pritisak na okolno moždano tkivo. Kod pojedinih pacijenata poboljšanje može biti veoma brzo. Važno je razumeti da deksametazon ne leči glioblastom, već posledice koje tumor izaziva u okolnom mozgu. Doza se individualno prilagođava, a zbog neželjenih dejstava nastoji se koristiti najmanja doza koja dovoljno kontroliše simptome.

Lečenje epileptičnih napada

Kod pacijenata koji su imali epileptični napad primenjuju se antiepileptici. Izbor leka zavisi od tipa napada, opšteg stanja, drugih lekova i mogućih interakcija sa onkološkom terapijom.

Operacija glioblastoma mozga

Kada lokalizacija tumora i stanje pacijenta to dozvoljavaju, operacija predstavlja prvi važan korak lečenja. Cilj nije samo „izvaditi tumor“, već ukloniti što veći deo tumorske mase uz maksimalno očuvanje neurološke funkcije.

Operacija ima nekoliko ciljeva:

• smanjiti tumorsku masu;
• smanjiti efekat pritiska na mozak i ukupni pritisak unutar lobanje (intrakranijalni pritisak);
• poboljšati ili stabilizovati neurološko stanje;
• dobiti dovoljno tkiva za preciznu patohistološku i molekularnu analizu;
• stvoriti bolje uslove za nastavak zračenja i hemioterapije.

Kako se izvodi operacija glioblastoma – kraniotomija

Operacija glioblastoma najčešće se izvodi kroz kraniotomiju, odnosno privremeno otvaranje dela lobanje iznad područja gde se tumor nalazi. Kožni rez i otvor na kosti planiraju se tako da se do tumora dođe najkraćim i najbezbednijim putem, uz izbegavanje važnih krvnih sudova i funkcionalnih delova mozga. Nakon otvaranja kože i mekih tkiva, na kosti lobanje se formira koštani poklopac koji se privremeno uklanja. Zatim se otvara tvrda moždana ovojnica – dura mater – i pristupa površini mozga. Dalji pristup zavisi od položaja tumora. Kod površnije smeštenih glioblastoma tumor se može nalaziti neposredno ispod kore, dok se kod dubljih promena do njega dolazi kroz pažljivo odabrani hirurški put. Pri tome se koriste preoperativni MRI snimci, neuronavigacija i, kada je potrebno, dodatne metode za očuvanje govornih, motornih i drugih važnih funkcija.

Sam glioblastom često nema jasnu granicu prema okolnom mozgu. Hirurg zato ne „ljušti“ tumor iz mozga kao dobro ograničenu masu, već postepeno uklanja vidljivo tumorsko tkivo i neprestano procenjuje gde dalja resekcija počinje da ugrožava normalne funkcionalne strukture.

U zavisnosti od položaja tumora i raspoložive opreme mogu se koristiti operacioni mikroskop, neuronavigacija, intraoperativni ultrazvuk, fluorescencija sa 5-ALA i neurofiziološki monitoring. Kod tumora u blizini govornih ili drugih složenih funkcionalnih centara ponekad se izvodi i operacija uz budnog pacijenta.

Po završetku uklanjanja tumora kontroliše se krvarenje, zatvara se dura mater, a prethodno uklonjeni koštani poklopac vraća se na svoje mesto i fiksira. Zatim se zatvaraju meka tkiva i koža. Kod standardne kraniotomije kost se ne uklanja trajno, već se po završetku operacije vraća na mesto, tako da nakon zarastanja ne ostaje otvor u lobanji.

Maksimalno bezbedno odstranjenje – maximum safe resection

Savremeni princip nije maksimalno odstranjenje po svaku cenu, već maksimalno bezbedno odstranjenje tumora. Što je manja količina rezidualnog kontrastno aktivnog tumora, to je u odgovarajuće odabranih pacijenata u proseku povoljniji ishod. Međutim, pokušaj radikalnijeg odstranjivanja gubi smisao ako dovodi do trajne paralize, afazije, poremećaja vida ili drugog velikog neurološkog deficita. Zbog toga očuvanje funkcije ima prednost nad procentom resekcije. Kod tumora koji zahvataju ili neposredno dodiruju centre za govor, pokret ili druge važne moždane funkcije, hirurg može namerno ostaviti deo tumora ako bi njegovo uklanjanje nosilo neprihvatljiv rizik trajnog oštećenja.

Posle operacije se obično radi rani kontrolni MRI sa kontrastom, najčešće u prvim danima, kako bi se procenilo koliko kontrastno aktivnog tumora je zaostalo i dobila realna osnova za planiranje daljeg lečenja.

Prikaz kraniotomije pri kojoj se seče koža, a na kostima lobanje pravi otvor kroz koga se kasnije operiše. Sve se radi u kosmatom delu poglavine i na kraju fiksira i rekonstruiše tako da ne ostavlja nikakav kozmetski defekt.

Savremene tehnologije u operaciji glioblastoma

Neuronavigacija

Neuronavigacija omogućava povezivanje operativnog polja sa preoperativnim MRI snimcima i pomaže hirurgu da precizno planira ulaz i pristup tumoru. Može se pojednostavljeno opisati kao „GPS“ neurohirurške operacije.

Fluorescentno vođena operacija – 5-ALA

Kod određenih visokogradusnih glioma može se koristiti 5-ALA. Tumorsko tkivo pod posebnim svetlom može pokazivati fluorescenciju, što pomaže hirurgu da razlikuje određene delove tumora od okolnog mozga.

Intraoperativni neurofiziološki monitoring

Monitoring motornih i drugih nervnih puteva može pomoći da se tokom operacije prepozna približavanje funkcionalno važnim strukturama.

Operacija na budnom pacijentu

Kada se tumor nalazi u neposrednoj blizini govornih i drugih kompleksnih funkcionalnih centara, može biti indikovana operacija uz budnog pacijenta. Tokom odgovarajućeg dela zahvata pacijent može govoriti, imenovati predmete, računati ili obavljati druge zadatke. Na taj način se tokom same resekcije proverava funkcija područja koja se nalaze uz tumor.

Slika: Preoperativna priprema za operaciju tumora mozga u operacionoj sali uz korišćenje neuronavigacije vođene MRI snimcima.

Kada glioblastom ne treba operisati?

Nije svaki glioblastom kandidat za veliku resekciju. Odluka da se tumor ne odstranjuje ne znači automatski da se „odustaje od lečenja pacijenta“.

Operacija može imati nepovoljan odnos koristi i rizika kada je:

• tumor duboko smešten;
• zahvaćen važan funkcionalni region;
• promena izrazito difuzna tj. prostire se široko u mozgu;
• tumor zahvata obe hemisfere;
• očekivana količina tumora koja se može bezbedno odstraniti veoma mala;
• opšte i funkcionalno stanje pacijenta teško;
• rizik trajnog neurološkog deficita veći od očekivane koristi.

Poseban problem predstavljaju pojedini tumori koji prelaze corpus callosum i zahvataju obe hemisfere, takozvani „butterfly“ gliomi.

U nekim od ovih slučajeva velika operacija može ostaviti pacijenta u težem stanju bez značajne onkološke koristi.

Kada je biopsija bolji izbor od operacije?

Ako bezbedna resekcija nije moguća, često se radi stereotaktička biopsija. Kroz mali otvor u lobanji uz pomoć preciznog sistema za navođenje uzimaju se uzorci tumorskog tkiva.

Biopsija omogućava:

• potvrdu vrste tumora;
• određivanje gradusa (stepena malignosti);
• molekularnu analizu;
• određivanje IDH i drugih relevantnih markera;
• procenu MGMT statusa;
• planiranje daljeg onkološkog lečenja.

Biopsija nije „neuspešna operacija“ niti terapija nižeg kvaliteta. Kod pravilno odabranog pacijenta ona je medicinski najrazumniji način da se dobije dijagnoza bez nepotrebnog rizika velike resekcije tumora.

Zašto dva neurohirurga mogu preporučiti različite operacije?

Kod glioblastoma se često ne odlučuje između očigledno ispravnog i očigledno pogrešnog pristupa. Jedan hirurg može proceniti da je moguće odstraniti veliki deo tumora sa prihvatljivim rizikom, dok drugi može smatrati da bi takva resekcija previše ugrozila govor, pokret ili drugo važno neurološko funkcionisanje.

Razlike mogu nastati zbog drugačije procene:

• granice tumora;
• odnosa prema funkcionalnom korteksu;
• značaja dubokih vlakana bele mase;
• očekivanog procenta bezbedne resekcije;
• funkcionalne rezerve pacijenta;
• očekivane koristi operacije.

Zbog toga kod kompleksnih slučajeva drugo mišljenje može biti posebno korisno pre donošenja konačne odluke.

Zračenje i temozolomid nakon operacije

Pošto se glioblastom infiltrativno širi izvan granica operativno vidljivog tumora, hirurško lečenje se kod odgovarajućih pacijenata nastavlja radiohemoterapijom. Standardni pristup kod mnogih funkcionalno očuvanih pacijenata podrazumeva zračnu terapiju uz istovremeni temozolomid, a zatim cikluse temozolomida nakon završetka zračenja.

Kako se sprovodi zračna terapija glioblastoma?

Kod odgovarajućih odraslih pacijenata standardni režim najčešće podrazumeva ukupnu dozu od oko 60 Gy podeljenu u 30 frakcija, odnosno približno 2 Gy dnevno, pet dana nedeljno, tokom oko šest nedelja. Zračenje se ne daje odjednom, jer frakcionisanje omogućava zdravom moždanom tkivu da se između tretmana delimično oporavlja, dok se tumorske ćelije postepeno oštećuju. Kod starijih ili funkcionalno slabijih pacijenata mogu se koristiti kraći, hipofrakcionisani režimi.

Savremena radioterapija se planira pomoću MRI i CT snimaka, na osnovu kojih se pravi precizna trodimenzionalna mapa tumora i okolnih struktura. Zračenje se usmerava iz više različitih pravaca i uglova prema istom ciljnom području. Svaki pojedinačni snop na svom putu kroz zdravo moždano tkivo predaje samo deo ukupne doze, dok se svi snopovi sabiraju u području tumora, gde se postiže najveća terapijska doza. Na taj način se zračenje praktično „oblikuje“ prema tumoru. Savremene tehnike kao što su 3D konformalna radioterapija, IMRT ili VMAT omogućavaju da zona najveće doze prati oblik tumorskog ležišta, dok se doza u okolnom zdravom mozgu i kritičnim strukturama smanjuje koliko je moguće.

Pošto se mikroskopske ćelije glioblastoma nalaze i izvan granice koja se jasno vidi na MRI snimku, ne zrači se samo kontrastno aktivni centralni deo tumora. Zračno polje obuhvata tumorsko ležište i odgovarajuću okolnu infiltrativnu zonu, dok se istovremeno poštuju stroga ograničenja doze za osetljive strukture kao što su optički nervi, optička hijazma, moždano stablo i drugi funkcionalno važni delovi mozga.

Temozolomid

Temozolomid je oralni alkilirajući citostatik koji se najčešće koristi u standardnom lečenju glioblastoma. Alkilirajući znači da lek hemijski menja DNK tumorske ćelije tako što na određena mesta u DNK dodaje male hemijske grupe, najvažnije metilne grupe. Time nastaju oštećenja genetskog materijala koja ometaju pravilno kopiranje DNK i deobu ćelije tumora. Ako tumorska ćelija ne uspe da popravi ova oštećenja, prestaje da se deli i može da odumre.

Efekat temozolomida zato zavisi i od sposobnosti tumorske ćelije da popravi oštećenu DNK. Jedan od važnih mehanizama popravke povezan je sa MGMT proteinom. Kada je MGMT promotor metilisan, aktivnost ovog sistema za popravku je smanjena, pa oštećenja izazvana temozolomidom ostaju duže prisutna i lek u proseku deluje efikasnije.

Slika: Najčešća šema primene Temozolomida u kombinaciji sa zračenjem i posle njega

Da li se pacijent hospitalizuje tokom zračenja i hemioterapije?

Većina pacijenata ne mora biti hospitalizovana tokom kompletnog perioda radioterapije. Tretmani se obično obavljaju ambulantno, uz redovne kontrole krvne slike i drugih laboratorijskih parametara. Hospitalizacija je potrebna ako nastanu značajno neurološko pogoršanje, infekcija, nekontrolisani epileptični napadi, ozbiljne komplikacije terapije ili drugo stanje koje zahteva bolničko lečenje.

Komplikacije zračenja kod glioblastoma

Tokom i nakon zračenja mogu se javiti umor, prolazno opadanje kose u ozračenoj regiji, iritacija kože i porast edema. Kasnije se mogu pojaviti i promene koje predstavljaju poseban dijagnostički problem, jer na MRI mogu veoma ličiti na ponovni rast tumora. Najvažnije su pseudoprogresija i radijaciona nekroza.

Pseudoprogresija glioblastoma – kada MRI nakon zračenja izgleda gore, a tumor nije nužno porastao

Posle zračenja i temozolomida kontrolni MRI može pokazati:

• povećanje kontrastnog prebojavanja;
• povećanje veličine promene;
• izraženiji okolni edem.

To ne mora značiti stvarnu progresiju glioblastoma. Kod nekih pacijenata radi se o pseudoprogresiji – prolaznoj reakciji tkiva na lečenje. Pseudoprogresija se najčešće pojavljuje u prvim mesecima nakon radiohemoterapije. Zbog toga se rani postterapijski MRI ne sme tumačiti izolovano.

Radijaciona nekroza nakon zračenja glioblastoma mozga

Radijaciona nekroza je kasnije oštećenje moždanog tkiva nastalo kao posledica zračenja. Može se pojaviti mesecima, a ponekad i godinama nakon terapije.

Može izazvati:

• novi edem;
• glavobolju;
• epileptične napade;
• slabost ekstremiteta;
• poremećaj govora;
• kognitivno pogoršanje;
• efekat mase.

Radijaciona nekroza i recidiv glioblastoma mogu na standardnom MRI izgledati veoma slično. U proceni mogu pomoći serijski MRI snimci, perfuzija, spektroskopija, PET i klinički tok, ali ponekad ni savremena radiologija ne daje potpuno siguran odgovor. U odabranim slučajevima dijagnoza se potvrđuje biopsijom ili operacijom.

Recidiv glioblastoma

Glioblastom ima veliku sklonost ponovnom rastu. To nije nužno znak da je prethodno lečenje izvedeno pogrešno. Razlog leži u činjenici da se mikroskopske tumorske ćelije nalaze izvan područja koje je bilo moguće hirurški odstraniti.

Kada se na kontrolnom MRI pojavi nova promena, prvo treba odgovoriti na pitanje da li je to zaista aktivni tumor.

Moguće su najmanje tri situacije:

1. prava progresija ili recidiv tumora;
2. pseudoprogresija;
3. radijaciona nekroza ili druga postterapijska promena.

Kada se recidiv glioblastoma ponovo operiše?

Ponovna operacija može imati smisla kod pažljivo odabranih pacijenata.

Povoljnija situacija postoji kada je:

• pacijent i dalje funkcionalno očuvan;
• recidiv relativno lokalizovan;
• recidiv nastao posle više od 6 meseci nakon operacije;
• promena hirurški pristupačna;
• postoji izražen efekat mase koji operacija može smanjiti;
• moguće odstraniti značajnu količinu tumora;
• očekuje se da će pacijent posle operacije moći nastaviti dalje lečenje.

Sa druge strane, kod pacijenta koji je već teško funkcionalno oštećen, nepokretan ili ima široko difuzno zahvatanje mozga, nova velika operacija može doneti više štete nego koristi. Sama činjenica da se promena tehnički može operisati nije dovoljna indikacija za operaciju.

Kada se radijaciona nekroza operiše?

Ako velika radijaciona nekroza izaziva značajan efekat mase, progresivni neurološki deficit ili dijagnostičku dilemu koju nije moguće rešiti drugim metodama, kod odabranih pacijenata može biti indikovana operacija.

U toj situaciji operacija se ne izvodi radi uklanjanja malignog tumora, već radi:

• smanjenja pritiska na mozak;
• poboljšanja neurološke funkcije;
• smanjenja potrebe za kortikosteroidima;
• dobijanja definitivne histološke dijagnoze.

Neoperativno lečenje recidiva glioblastoma

Ako reoperacija nije indikovana, i dalje mogu postojati druge terapijske mogućnosti. Izbor zavisi od prethodnog lečenja, molekularnog profila, vremena proteklog od zračenja i funkcionalnog stanja.

Ponovno zračenje

Kod pažljivo izabranih pacijenata sa manjim i jasno definisanim recidivom može se razmatrati reiradijacija, uključujući stereotaktičke tehnike. Mogućnost zavisi od prethodno primljene doze i tolerancije okolnog zdravog mozga.

Sistemska terapija

Kod pojedinih pacijenata razmatraju se dodatni sistemski protokoli, ponovna primena temozolomida ili drugi lekovi. Bevacizumab kod nekih pacijenata može značajno smanjiti edem i potrebu za kortikosteroidima, mada njegov uticaj na ukupno preživljavanje ima ograničenja.

Kliničke studije u lečenju glioblastoma

Recidiv je čest trenutak kada se razmatra uključivanje u kliničku studiju.

Ispituju se različiti pristupi:

• ciljane terapije;
• imunoterapija;
• vakcine;
• genske terapije;
• lokalne metode dostavljanja lekova;
• različite kombinacije postojećih terapija.

Važno je razlikovati terapiju koja je eksperimentalna ali naučno opravdana od metoda za koje nema pouzdanih kliničkih dokaza.

Eksperimentalne i alternativne terapije kod glioblastoma

Zbog ozbiljnosti dijagnoze porodice često traže dodatne mogućnosti, naročito kada dođe do recidiva. To je razumljivo, ali upravo kod glioblastoma postoji veliki broj reklamiranih „novih“, „prirodnih“, „imunoloških“ ili „metaboličkih“ tretmana čija efikasnost nije potvrđena. Najveća opasnost nije samo to što neka metoda neće pomoći, već to što može izgubiti dragoceno vreme, pogoršati funkcionalno stanje ili ometati standardnu terapiju. Eksperimentalni tretman nije isto što i nedokazana alternativna terapija. Ozbiljna klinička studija ima definisan protokol, kriterijume uključivanja, etičku kontrolu i sistemsko praćenje rezultata.

Prognoza glioblastoma

Glioblastom ostaje jedna od najtežih malignih bolesti centralnog nervnog sistema. Međutim, prognoza nije ista kod svih pacijenata.

Na ishod utiče kombinacija velikog broja faktora.

Najvažniji su:

• starost pacijenta;
• Karnofsky Performance Status;
• neurološko stanje;
• lokalizacija tumora;
• mogućnost maksimalne bezbedne resekcije;
• količina rezidualnog tumora;
• mogućnost završetka zračenja i hemioterapije;
• MGMT status;
• biologija samog tumora;
• vreme do pojave recidiva.

Koliko se prosečno živi sa glioblastomom mozga?

Statističke brojke treba tumačiti veoma pažljivo. Kod klasičnog IDH-wildtype glioblastoma medijana preživljavanja uz savremeno multimodalno lečenje i dalje se najčešće meri mesecima do približno godinu i po, a ne decenijama.

Medijana ne znači da će određeni pacijent živeti upravo toliko. Ona znači da je polovina pacijenata u posmatranoj grupi živela kraće, a polovina duže od navedene vrednosti. Neki pacijenti sa povoljnim faktorima mogu živeti znatno duže od proseka, dok kod veoma agresivnog tumora, lošeg KPS-a ili nemogućnosti sprovođenja pune terapije bolest može napredovati znatno brže.

Faktori povezani sa boljom prognozom

Povoljniji tok se češće viđa kod pacijenata koji imaju:

• mlađu životnu dob;
• dobro funkcionalno stanje (KPS preko 70);
• mogućnost velike ali bezbedne resekcije;
• očuvanu neurološku funkciju;
• mogućnost završetka radiohemoterapije;
• MGMT metilaciju;
• duži period bez recidiva.

Funkcionalno preživljavanje je važno koliko i sama dužina života

Kod glioblastoma nije dovoljno pitati samo „koliko dugo“. Važno je i u kakvom neurološkom i funkcionalnom stanju pacijent provodi to vreme. Operacija koja produži život za određeni period, ali ostavi pacijenta sa teškom afazijom, paralizom i potpunom zavisnošću od tuđe pomoći, ne mora predstavljati dobar rezultat.

Kada ima smisla tražiti drugo mišljenje kod glioblastoma?

Drugo mišljenje je posebno korisno kada postoje važne odluke ili nejasnoće, na primer:

• jedan lekar preporučuje operaciju, a drugi biopsiju;
• tumor je proglašen neoperabilnim;
• nije jasno koliko tumora se realno može odstraniti;
• tumor se nalazi uz govorni ili motorni centar;
• pacijent se značajno popravio nakon deksametazona, pa treba ponovo proceniti operabilnost;
• nije jasno da li MRI pokazuje recidiv, pseudoprogresiju ili radijacionu nekrozu;
• razmatra se ponovna operacija;
• predložena je eksperimentalna ili alternativna terapija;
• porodici nije jasno šta se realno može očekivati od daljeg lečenja.

Cilj drugog mišljenja nije nužno da se promeni postojeći plan. Često je jednako važno potvrditi da je predloženi pristup razuman i objasniti pacijentu i porodici zašto je baš taj plan izabran.

Online neurohirurško drugo mišljenje kod glioblastoma

Kod glioblastoma se veliki deo neurohirurške procene može napraviti pregledom odgovarajuće dokumentacije i originalnih MRI snimaka. Na osnovu toga može se procenjivati da li predložena operacija ima smisla, koliko je realno bezbedno odstraniti tumor, da li je biopsija racionalniji izbor, da li promena nakon terapije liči na recidiv ili postradijacionu promenu i koje opcije treba razmotriti dalje.

Online konsultacija ne može zameniti hitan pregled kod pacijenta sa naglim pogoršanjem svesti, novom teškom paralizom, nekontrolisanim epileptičnim napadima ili drugim akutnim neurološkim stanjem.

Zaključak

Glioblastom je ozbiljan i biološki agresivan tumor, ali svaki pacijent zahteva individualnu procenu.

Najvažnija odluka nije uvek „kako odstraniti što više tumora“, već koja kombinacija operacije, biopsije, zračenja, hemioterapije i simptomatskog lečenja pruža najveću korist uz najmanji gubitak neurološke funkcije.

Kod početne dijagnoze potrebno je pravilno proceniti operabilnost i cilj operacije. Nakon operacije ključni su integrisana patohistološka i molekularna dijagnoza i pravovremeno sprovođenje dalje terapije. Tokom kasnijeg praćenja treba razlikovati pravi recidiv od pseudoprogresije i radijacione nekroze.

Kod glioblastoma kvalitet odluke često je jednako važan kao i sama dostupnost terapije.

Često postavljana pitanja o glioblastomu (GBM)